近日，上海交通大学系统生物医学研究院蔡宇伽教授和复旦大学附属眼耳鼻喉科医院洪佳旭副主任医师合作在基因编辑治疗领域取得重要突破。相关成果和操作技术在国际顶尖学术期刊《自然-生物医学工程》和《自然-生物技术》杂志接连发表。

单纯疱疹病毒（HSV）是人类最常见的病原体，在人群中的感染极为普遍，至今是尚未被攻克的医学难题——既无疫苗可用，也无药物可以根治。

HSV根据抗原特性不同可分为HSV-1和HSV-2两种血清型。HSV-1的感染可引起多种疾病。若眼角膜被HSV-1感染，会引起疱疹性基质性角膜炎（HSK），成为导致感染性失明的首要原因。

部分病毒性角膜炎患者能通过接收角膜移植恢复透明，但危机并未解除。在全球范围内，估计每年有150万个角膜HSV复发案例，至少造成4万人失明。

“失而复得，得而复失”，如何在保证安全的基础上，直接降解病毒的基因组，甚至从根源上“剔”除潜伏的HSV，就成了亟待解决的问题。

该研究团队通过基因编辑和递送技术的融合，全球首创基因治疗递送载体——类病毒体-mRNA（VLP-mRNA），并利用该递送技术进行了CRISPR基因编辑治疗病毒性角膜炎的临床前研究，在急性和复发感染的小鼠模型中实现了从角膜到三叉神经节的逆行运输，终于将潜藏在神经节的HSV-1病毒库清除。

该项治疗技术的英文全称是“HSV-1-Erasing Lentiviral Particles”，于是，研究团队将其命名为“HELP”，即“帮助”，期待这种全新的抗病毒疗法能够帮助难治性病毒性角膜炎患者，给他们有机会重获光明。

随着基因编辑工具的不断发展，如何将这些工具更好地递送进入病灶内，并降低这些工具在细胞中产生的长期风险，成为基因治疗领域日益凸显的新挑战。研究团队此次开发的新技术，创新性地将病毒颗粒（VLP）和基因编辑工具的递送结合起来，在病毒性角膜性的动物模型中实现了有效且安全的基因编辑。

“不仅解决了传统递送平台存在的尺寸限制，且将基因编辑工具的表达载体由长期存在的DNA替换成了瞬时表达的mRNA，极大提高了工具使用的灵活性和安全性。”特邀评论员、阿斯利康（瑞典）基因治疗项目高级科学家李松沅博士总结道。

病毒性角膜炎并非无药可医，但无论是阿昔洛韦（ACV）等小分子抗病毒药物，还是角膜移植，都无法对潜伏的疱疹病毒库起到任何限制作用，使其成为难以根治之症。该项研究便为此类顽疾提供了全新的解决思路。

作为我国首个基因治疗方面的原创性抗病毒新技术，从细胞水平研究到动物水平研究，再到捐献者角膜研究，都实现了步骤完备、论证可靠的临床前研究。HELP技术以mRNA的形式完成CRISPR/Cas9的工具递送，使得基因编辑酶Cas9在体内的停留时间很短，可最大限度地降低脱靶风险、减少免疫反应。

正如特邀评论员、中山大学中山眼科中心副主任袁进教授所言，将基因编辑运用于单疱病毒性角膜炎的治疗是从0到1的创新突破。该研究证实，在单疱病毒性角膜炎动物模型上通过基因编辑可抑制HSV病毒的转运和复制，有希望成为一种病毒性角膜炎的全新疗法，解决病毒性角膜炎复发这一临床难题。”

这些结果都有力地支持了HELP作为一种新的抗病毒疗法的临床潜力，将帮助体内基因编辑治疗时代的真正到来，为无药可治有有药难治的遗传性、获得性以及感染性疾病的患者带来新的希望。

长期以来，眼耳鼻喉科医院眼科临床诊疗方面居于国内领先水平。目前，在复旦大学附属眼耳鼻喉科医院伦理委员会的论证及许可下，洪佳旭团队正在主持开展基于本项技术的初期可控的临床应用研究。未来或将应用拓展至其他遗传性眼科疾病的治疗上。

作为国家卫健委所属唯一一所三级甲等眼耳鼻喉专科医院，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院始终向着建设具有国际影响力的世界一流大学的一流眼耳鼻喉专科医院和五官疾病亚洲医学中心的目标不断迈进。

“我院作为全国知名的三级甲等眼耳鼻喉专科医院，70%的患者来自沪外的全国各地，疑难杂症的占比高，医院以患者为中心，十四五期间更要坚持科研创新，为上海亚洲医学中心城市建设，贡献五官科人的力量。”复旦大学附属眼耳鼻喉科医院院长周行涛表示。

上海交通大学系统生物医学研究院韩泽广院长则谈到，将继续秉持“东西兼蓄、拓新达济”的院训精神，力争将研究院建设成为一个多学科交叉的基地，创新型人才发挥才能的场所，支撑上海乃至全国高水平生物医学研究的高地，新型重大疾病预测、预防和治疗策略和方法的策源地。

作者：唐闻佳